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Bactéries multi-résistantes : l’ARN transfert-messager, cible prometteuse de futurs antibiotiques

lundi 13 septembre 2021, par Julien Le Bonheur

Des scientifiques de l’Institut de génétique et développement de Rennes (Université de Rennes 1/CNRS) ont mis en évidence chez les bactéries un mécanisme de contrôle-qualité biomoléculaire, indispensable à leur survie et absent chez les mammifères. Cette découverte rend possible la conception de médicaments capables, tout en préservant les cellules du patient, de cibler ce mécanisme chez les bactéries multi-résistantes aux antibiotiques actuels. Publications dans RNA et Nature Communications (août 2021).

Antibiotiques contre bactéries multi-résistantes : viser le cœur des processus biologiques

Les extraordinaires capacités évolutives des bactéries, conjuguées à l'utilisation inadaptée des antibiotiques actuels, conduisent à une situation préoccupante. En effet certains de ces micro-organismes sont en voie d'échapper à tous les traitements dont nous disposons aujourd'hui.

La difficulté de développer de nouveaux antibiotiques est au moins double :

  • ils doivent être efficaces au point de dépasser les capacités d'adaptation des bactéries, et donc viser le cœur même de leurs processus biologiques ;
  • tout en présentant cette efficacité radicale, ils ne doivent pas être toxiques pour les personnes soignées.

Des scientifiques de l'Institut de génétique et développement de Rennes (Université de Rennes 1/CNRS) viennent de mener deux études prometteuses. L'une décrit précisément un mécanisme-cible, propre aux bactéries et essentiel à leur survie. La seconde détaille un protocole permettant d'étudier les failles de ce mécanisme chez les bactéries les plus dangereuses pour la santé humaine, et ce sans risque de contamination.

La traduction : processus complexe, aux erreurs lourdes de conséquences pour la survie des cellules

Le récent succès des vaccins à ARN messager (ou ARNm) de BioNTech-Pfizer et Moderna contre le virus de la COVID-19 a mis en lumière la molécule d’ARNm, utilisée par toute cellule pour fabriquer des protéines.

L’ADN, porteur de l’information génétique, est trop précieux pour être directement utilisé pour la fabrication (ou synthèse) des protéines. Il est utilisé comme un modèle dont des copies partielles, les ARN, sont créées chaque fois que nécessaire. Sur un signal de la cellule,  un ARN se constitue en copiant la fraction d’ADN (le gène) qui code pour la protéine voulue. Cet ARN sera ensuite traduit en protéines, d’où son appellation de « messager ». Ce sont les ribosomes, ces nano-usines présentes dans le cytoplasme, qui traduisent le message apporté par l’ARNm en un enchaînement flexible d’acides aminés : la protéine.

Mais ce processus complexe n’est pas à l’abri d’erreurs, compte tenu de l’immense quantité de données biologiques à traiter. Par exemple, le message contenu dans un ARNm se termine ordinairement par un élément spécial, dit « codon stop ». À sa lecture, le ribosome arrête la synthèse de la protéine, la libère et se voit recyclé pour une prochaine traduction. Lorsque ce signal manque, ou au contraire est interprété trop précocement, le ribosome peut se bloquer et la protéine en cours de fabrication lui rester attachée, au lieu d’être libérée comme à la fin d’une traduction normale.

Ces erreurs peuvent être mortelles pour la cellule : elles immobilisent ses ribosomes et génèrent des protéines défectueuses, potentiellement toxiques.

L'ARN transfert-messager, acteur essentiel et cible thérapeutique prometteuse

Pour contrer les erreurs de traduction, les bactéries possèdent un mécanisme de contrôle-qualité impliquant un ARN très sophistiqué, l’ARN transfert-messager (ARNtm), qui agit en coopération avec une petite protéine appelée SmpB : c’est la trans-traduction.

L’ARNtm est un hybride entre les ARN messagers et les ARN de transfert, dont la fonction habituelle est de transférer vers le ribosome les acides aminés constituant la protéine.

La trans-traduction  réalisée par le complexe ARNtm-SmpB permet d’étiqueter la protéine incomplète qui devient alors la cible d’enzymes capables de la détruire pour que ses éléments soient recyclés. L’ARNm défectueux connaîtra le même sort.

Un mécanisme observé à très haute résolution

C’est ce mécanisme qu’a observé et décrit avec une grande précision une équipe de l’IGDR, emmenée par son directeur Reynald Gillet qui travaille depuis de nombreuses années sur l’ARNtm. Pour cela, ils ont utilisé la technique de cryo-microscopie électronique. Celle-ci permet de préserver par congélation rapide les propriétés des échantillons biologiques. Un microscope électronique fonctionne en effet sous vide et par irradiation d’électrons, ce qui détruirait immédiatement un échantillon biologique non préparé pour résister à l’observation.

L’imagerie à haute résolution de plusieurs structures du ribosome bactérien y montre les mouvements du complexe ARNtm-SmpB, depuis son arrivée jusqu’à son passage à travers les sites ribosomiques. L’ensemble de ses interactions avec le ribosome bactérien est ainsi décrit tout au long des étapes du processus.

Perspectives : de nouvelles cibles pour les antibiotiques traitant les infections à bactéries multi-résistantes

Suite à ces observations, les structures et le processus mis en lumière par l’étude de l’IGDR servent désormais de base à l’élaboration de nouveaux antibiotiques ciblant le processus de trans-traduction de bactéries pathogènes.

Pour faciliter l’élaboration de ces médicaments, l’équipe de l’IGDR a mis au point, en collaboration avec des collègues strasbourgeois et brésilien, un système de criblage à haut débit de la trans-traduction chez les bactéries dites ESKAPE, les plus préoccupantes aujourd’hui de par leur multirésistance aux antibiotiques actuels : Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp. Ces bactéries ont été identifiées par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) comme cibles critiques pour la découverte de nouveaux médicaments.
 

Références

Structures visualisées à haute résolution de quatre états consécutifs de trans-traduction - IGDR/C. Guyomar et al.

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